Contexte
Les troubles neurodégénératifs se caractérisent par une perte neuronale progressive et irréversible qui progresse souvent silencieusement pendant des années avant l’apparition des symptômes. Les thérapies modifiant la maladie sont généralement moins efficaces une fois les symptômes apparus, car des lésions neuronales importantes ont déjà été survenues. Par conséquent, il est urgent de disposer de biomarqueurs accessibles capables de prédire la maladie bien à l’avance et de servir de mesures fiables d’engagement des cibles dans les essais de prévention.
Méthodes
Nous avons analysé des biopsies gastro-intestinaux (GI) archivisées de 196 individus présentant des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués et 13 à 15 ans de suivi. À l’aide de colorations histopathologiques sensibles, nous avons évalué TDP-43, tau et α-synucléine mal repliés afin de tester si les protéinopathies périphériques pouvaient servir de biomarqueurs prédictifs pour la neurodégénérescence.
Résultats
Une entéropathie par mauvais repliement protéique a été identifiée dans 60 % des cas. Les individus atteints de protéinopathie digestive étaient significativement plus susceptibles de développer une démence non liée à Alzheimer ou des α-synucléinopathies, démontrant une sensibilité de > 80 % ; cependant, cette performance doit être équilibrée avec une faible spécificité. La présence de deux marqueurs de protéinopathie ou plus était associée à une réduction de la survie dépendante de la dose, établissant la proténopathie digestive comme un facteur pronostique indépendant limitant la vie. Il est important de noter que ces changements pathologiques étaient présents 6,9 ans avant l’apparition des symptômes neurologiques.
Conclusion
Nos résultats révèlent que les protéinopathies associées à la neurodégénérescence ne sont pas limitées au système nerveux central mais peuvent être détectées lors de biopsies gastro-intestinales de routine des années avant le début clinique. Cette découverte offre une plateforme de biomarqueurs pratique et évolutive qui pourrait transformer le diagnostic précoce, la stratification du risque et la surveillance de l’engagement des cibles dans les essais cliniques. L’entéropathie par mauvais repliement des protéines représente une nouvelle frontière pour l’interception des maladies dans les troubles neurodégénératifs, permettant une intervention à un stade où les lésions neuronales peuvent encore être évitables.
